距最近的国家癌症研究统计，每分钟会有七人被诊断出患有癌症，每天会有一万多人确诊为肿瘤，其中实体肿瘤发病率最高，占据了全球肿瘤总病例的90%。自从找到一些血液肿瘤的“解药”后，攻克实体肿瘤又成了人心所向，医学研究人员近年来不负众望，在与实体肿瘤的战争中取得了阶段性的胜利。

CAR-T传来捷报，击退83.3%的肿瘤

CAR-T免疫细胞治疗在血液瘤取得惊人成绩并上市八款产品的同时，实体瘤战场上频频传来佳音，若要说最振奋人心的捷报，就属沈琳教授团队近段时间发表的关于Claudin18.2靶向CAR-T细胞（CT041）的一项实体瘤一期临床研究成果。

该研究将28名为胃/食管交界处癌患者、5名胰腺癌患者和4名其他消化系统肿瘤患者纳入了中期分析，他们都接受了三次CT041输注，在此期间，未曾发生剂量限制性毒性（DLTs）、三级或更高级的细胞因子释放综合征（CRS）以及神经毒性综合征，更没有发生治疗相关死亡事件。

经过评估初步疗效，研究人员发现有30名患者（83.3%）体内的肿瘤出现了消退，胃癌患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别可达57.1%（95%CI，37.2，75.5）和75%（95%CI，55.1，89.3）中位无进展生存期（mPFS）为4.2个月（95%CI，3.7，9.2），六个月的总生存率为81.2%（95%CI，60.3，91.8）。总体而言，所有患者的ORR和DCR分别为48.6%（95%CI，31.9，65.6）和73.0%（95%CI，55.9，86.2），而mPFS为3.7个月（95%CI，2.6，5.4），六个月的总生存率为80.1%（95%CI，62.5，90.0）。

凭借如此卓越的战绩，CT041一举成为了目前全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验的实体瘤CAR-T候选产品。

CAR-NK出马，“癌王”都怕

CAR-T并非神药，该疗法存在一些严重局限性，从这一点看，它就输给了CAR-NK。CAR-NK不会引起移植物抗宿主病（GvHD）、CRS或免疫细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等不良反应，因此被医学界认为是替代CAR-T最有前途的免疫细胞产品。

论治疗血液瘤，CAR-NK不输CAR-T，而在实体瘤，CAR-NK也不逊色CAR-T。相关研究表明，CAR-iPSC-NK不仅可以显著抑制卵巢癌的增殖，而且不会像CAR-T一样产生毒副作用。

CAR-NK的“志向”远不止于此，它想挑战“癌王”胰腺癌，近段时间的战果证明了它的实力。研究人员考虑到60%~80%的PC高表达前列腺干细胞抗原（PSCA），便优化了从脐带血中获得的原代人NK细胞进行逆转录病毒转导、扩增、激活和低温保存的过程，继而得到PSCA-CAR-NK细胞。

IL-15可以激活并提高CD8+ T细胞，因此将分泌性IL-15（sIL-15）整合到PSCA-CAR结构中，所得的PSCA-CAR_s15-NK细胞输注到人类转移性PC小鼠模型中，结果发现该细胞存活了90天以上，并显著延长了小鼠的存活时间。值得一提的是，此疗法未显示出治疗相关毒性。

ILCK，备战实体瘤的后起之秀

前段时间，《Nature》杂志上的一篇文献，将后起之秀类先天性杀伤型T细胞（ILCK）介绍给了我们，和CAR-NK细胞免疫疗法类似，也需要IL-15打辅助。

IL-15在肿瘤细胞高表达，而以非突变抗原为识别对象的ILCK可以感知到并通过它增殖分化，从而进行特异性清除肿瘤细胞。它的战斗力极强，即便被持续性激活，也不会耗竭。ILCK会长期驻守在组织中，以一种备战状态监视着组织活动。

CAR-M，对峙实体瘤的候选者

由于巨噬细胞可以浸润实体肿瘤组织并与肿瘤微环境中大多数细胞成分相互作用，研究人员便尝试用CAR-M对峙实体瘤。经过修饰的巨噬细胞，对肿瘤的吞噬活性和抗原呈递能力得以提高，不仅如此，CAR-M还能改变实体瘤微环境，并增强T细胞的抗肿瘤毒性。不得不说，CAR-M的出现，给攻克实体瘤提供了新思路。

如今在攻克实体瘤的战场上，众多细胞免疫疗法已纷纷上阵助力，捷报也频频传来，相信不久之后它们将大获全胜，造福全人类。

参考来源：

[1] Zhang L, Meng Y, Feng X, et al. CAR-NK cells for cancer immunotherapy: from bench to bedside[J]. Biomarker Research, 2022, 10(1): 1-19.

[2] Chou C, Zhang X, Krishna C, et al. Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity[J]. Nature, 2022, 605(7908): 139-145.

[3] Chen Y, Yu Z, Tan X, et al. CAR-macrophage: A new immunotherapy candidate against solid tumors[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2021, 139: 111605.

[4] Vahidian F, Khosroshahi L M, Akbarzadeh M, et al. The tricks for fighting against cancer using CAR NK cells: A review[J]. Molecular and Cellular Probes, 2022: 101817.

[5] Ebrahimiyan H ,  Tamimi A ,  Shokoohian B , et al. Novel insights in CAR-NK cells beyond CAR-T cell technology; promising advantages[J]. International Immunopharmacology, 2022, 106(S1):108587.

[6] Teng K Y, Mansour A G, Zhu Z, et al. Off-the-shelf PSCA-directed chimeric antigen receptor natural killer cell therapy to treat pancreatic cancer[J]. Gastroenterology, 2022.

[7] Qi C, Gong J, Li J, et al. Claudin18. 2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results[J]. Nature Medicine, 2022: 1-10.