2022年4月27日，Nkarta Therapeutics宣布了旗下两款CAR-NK细胞疗法候选产品NKX101和NKX019在不同的血液恶性肿瘤中进行独立剂量研究的最新临床数据。值得注意的是，两个项目都在评估15亿x3剂量CAR-NK细胞的更高剂量方案。

NKX101（靶向NKG2D）

NKX101在急性髓细胞白血病(r/r AML)和骨髓增生异常综合征（MDS）的治疗中，高剂量组5名AML患者中3名获得完全缓解（60% CR），其中2例CR病例的最小残余病灶（MRD）转阴。

▲ NKX101临床活性评估（图片来源：nkarta官网）

NKX019（靶向CD19）

NKX019在6名复发/难治性B细胞恶性肿瘤（NHL）患者中，高剂量组6名患者中5名获得了部分缓解(83% ORR)，其中3名获得了完全缓解(50% CR)，CR病例中还包括一名侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者和一名套细胞淋巴瘤(MCL)患者。

▲ NKX019临床活性评估（图片来源：nkarta官网）

安全性方面，两个项目均未报告剂量限制性毒性，也未在任何剂量下观察到细胞因子释放综合征(CRS)、神经毒性或移植物抗宿主病(GvHD)。

工程化CAR-NK平台

NK细胞是免疫系统对疾病和病原体的第一道防线，是先天免疫系统的重要组成部分，它与获得性免疫系统中的细胞毒性T细胞扮演着相近的角色，但NK细胞因不同于T细胞的非特异性识靶及杀伤机制吸引科学家将工程CAR-T技术沿袭并用于CAR-NK改造。无论在体外细胞模型还是小鼠动物模型中，CAR-NK均显示出良好的肿瘤杀伤效果。

▲ 图片来源：Nkarta公司官网

同种异体化策略在最大限度地提高了CAR-NK细胞的治疗效果，从而释放出强大而持久的抗癌免疫作用。而Nkarta新型差异化技术专注于生产一种能够克服自然发生的免疫反应挑战的疗法，其优势包括:

• 工程增强了NK细胞对其肿瘤靶标的识别；
  

• 产生大量的同种异体NK细胞；
  

• 提高它们在体内持续活动的持久性。

▲ 图片来源：Nkarta公司官网

与临床前模型中的非工程NK细胞相比，NKX101的NKG2D表达量增加了10倍，细胞毒活性增加了4倍。此外，Nkarta公司通过基因工程的方法，使外周血NK细胞表达膜结合的IL15（mbIL15），提高了NK细胞的存活、增殖和杀伤能力。

而据Nkarta介绍，与靶向CD19的CAR-T细胞相比，NKX019拥有许多优势：在细胞转导效率方面，NKX019比CD19 CAR-T细胞更有效、起效更快，且细胞因子释放综合征（CRS）相关的因子数量明显降低。

从Nkarta选择治疗的适应症来看，NKX101和NKX019分别挑选了使用CAR-T细胞疗法已取得显著成效的B细胞相关血液肿瘤。而CAR-NK星辰大海的征程不会止步于此。

CAR-NK疗法全球研发进展

目前尚未有上市的CAR-NK细胞产品，与CAR-T相比，CAR-NK细胞的研发管线数目较少。截至目前共有19项CAR-NK相关的临床试验正在进行，其中在中国进行的临床实验共16项。

▲ 图片来源：http://clinicaltrials.gov

除了Nkarta ，国内外布局CAR-NK赛道的公司还有Fate、NantKwest、Celularity、Cytovia、Catamaran、Caribou、Century、Cellectis、Nkarta、ImmunityBio、星奕昂、国健呈诺、博生吉、南京传奇、英百瑞、恒润达生、中盛溯源、景达生物·、河络新图、艾凯生物、昕传生物、重庆精准生物、阿思科力、科伦博泰、启函生物、赛元生物、加科思、百济神州、普米斯生物和艾凯生物科技等。（排名不分先后，如有遗漏，欢迎补充）

NantKwest

NantKwest是致力于开发 NK 细胞疗法的免疫治疗公司。其主要产品有三大系列：高表达CD16 受体的 haNK 细胞产品、高表达特异性 CAR 的 taNK 细胞产品以及结合两者优势的 t-haNK 细胞产品。目前 haNK 全线产品均已进入 Phase Ib/II 临床试验阶段。

▲ 图片来源：NantKwest

Fate

Fate Therapeutics专攻于工程化的NK细胞，治疗血液瘤/肿瘤，及其它免疫性疾病。公司的NK细胞来源于公司专利平台技术产生的iPSC细胞，可以无差别的供给广大患者。

基于该平台，Fate公司建立了广泛的现货型细胞疗法产品管线，其中主要包括iPSC来源的CAR-T、CAR-NK和NK细胞等疗法，正在血液肿瘤和实体瘤中进行探索。目前已有多款iPSC 衍生细胞疗法处于临床阶段。

▲  基于iPSC平台的iPSC衍生细胞疗法以及NK细胞疗法（图片来源：fate）

2022年1月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）最新批准Fate“现成”的、iPSC衍生的CAR-NK候选产品FT536的研究性新药（IND）申请。

Catamaran

Catamaran正在利用其TAILWIND平台，用于工程、加工和制造NK细胞，并快速推进其同种异体CAR-NK细胞治疗产品管线。

▲ Catamaran的管线（图片来源：Catamaran官网）

CAT-248是Catamaran通过其TAILWIND™平台开发的一款同种异体的CD70靶向的CAR-NK细胞疗法。CD70在血液瘤与实体瘤中均有表达，但外周血NK细胞中不会天然表达，但可通过激活上调。

2021年12月16日，Catamaran Bio在第63届美国血液学年会（ASH）上以海报形式展示了该“现货”型CAR-NK细胞疗法的临床前结果。

Senti Bio

Senti Bio是由合成生物学大牛、MIT生物工程学和计算机科学副教授卢冠达（Timothy K. Lu）等人所创立的细胞疗法公司，通过在细胞疗法中采取基因回路的设计，以创建“更智能”的下一代细胞和基因疗法。

▲ 图片来源：Senti Bio

在2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上该公司公布了其CAR-NK细胞疗法在实体瘤治疗上的临床前数据。该数据显示，使用基因电路的逻辑门改造的CAR-NK细胞疗法可以提高同种异体CAR-NK细胞治疗实体瘤效果的潜力。并且装备校准释放IL-15（crIL-15）的CAR-NK细胞实现了最佳的细胞因子分布，并具有出色的杀伤力和持久性。

Century

2021年12月16日，Century Therapeutics公布了其CNTY-101候选药物在ASH2021年会上展示的数据，并更新其平台技术及管线进度。

CNTY-101是Century的主要候选产品，为iPSC来源的通用型CAR-iNK疗法，被改造为表达CD19 CAR、可溶性IL-15与EGFR安全开关，也是首款具有6个CAR基因的细胞疗法候选产品。该产品适应症为B细胞恶性肿瘤。

Cytovia

Cytovia 正在开发一种新治疗范式，有望成为第一家使用诱导多能干细胞生成的NK细胞和多特异性NK细胞衔接抗体结合来治疗实体瘤的公司。

▲研发管线（图片来源：Cytovia）

根据Cytovia披露的研发管线，Cytovia公司的iPSC CAR-NK细胞疗法都处于临床前阶段，靶点包括EGFRvIII/EGFR、GPC3、CD38。

武田

据美国临床试验数据库（ClinicalTrials.gov）报道，武田于2021年11月22日启动了一项关键的 II 期开放标签多中心临床研究 (NCT05020015)。评估其 CAR-NK细胞疗法TAK-007在治疗成人复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤中的安全性和有效性。该试验将在全球范围内进行，预计将招募约 242 名患者，预计将于2029年10月26日完成。

星奕昂

星奕昂生物成立于2021年6月，专注于iPSC-CAR-NK通用现货型可量产化的免疫细胞产品的开发和应用，致力于在通用型现货细胞治疗领域做出0到1的创新。

2021年7月，刚成立不久的星奕昂宣布完成了4000万美元的天使轮融资，募集资金将主要用于研发设施建设，以及通用型现货免疫细胞技术平台和产品的早期开发。

国健呈诺

2021年11月11日，中国国家药品监督管理局药品审评中心审批通过由国健呈诺生物科技（北京）有限公司研发的针对“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）注射液”（简称：CAR-NK注射液）的临床试验申请。

博生吉医药

博生吉医药科技（苏州）有限公司于2010年5月31日注册成立在苏州工业园区。公司专注于开发具有国际领先水平的突破性First-in-class和Best-in-class CAR-T细胞药物，已有多个细胞产品进入POC临床验证阶段，涵盖大部分血液肿瘤和部分实体肿瘤。2020年度公司完成了iPSC诱导的UCAR-NK/T细胞制备平台研制。

艾凯利元/普米斯生物

艾凯利元专注于以iPSC开发新一代通用现货型细胞治疗药物的，在iPSC重编程、基因编辑、干细胞分化等方面形成了深厚的技术积累，并在iPSC领域取得了一系列原创性的突破成果。2021年6月，艾凯生物与普米斯生物达成了全球战略合作，将结合普米斯生物具有自主知识产权的CAB结构细胞治疗平台，共同开发多款针对实体瘤的iPSC-CAB-NK细胞治疗产品。同年10月，艾凯生物位于苏州的2500平米GMP中试车间启动建设，将用于加速产品管线的研发及商业化转化进程。

启函生物

公司基于多基因编辑平台技术和移植免疫兼容平台技术，研发了iPSCs的“Super NK细胞”，具有成为下一代异体细胞治疗产品的巨大潜力。2022年4月上旬，启函生物在AACR(美国癌症研究协会)年会上公布了 NK 细胞项目的临床前数据。结果显示，“Super NK 细胞”中的NK 细胞受体(如来自工程化 hiPSC 的 NKG2D 和 NCR)的表达高出 10 倍以上,与非工程化 NK 细胞相比，其对实体瘤的细胞毒性更高。

昕传生物

昕传生物重点布局通用现货型免疫细胞疗法，提高细胞药物治愈癌症的可及性，基于其全方位创新的iPSC-CAR-免疫细胞疗法与类器官高通量筛选技术，围绕肺癌、肝癌、肠癌、B淋巴细胞瘤等高发癌症，昕传生物已完成多款iPSC-CAR-NK产品管线布局。

阿思科力

阿思科力提出广谱的多功能的抗肿瘤集成药物(ID)的概念，并开发了可以大规模产业化的原创ROBO1 CAR-NK免疫细胞药物，其在临床早期显现出卓越的直接杀伤+继发免疫的功效。

优凯瑞

2021年11月19日，杭州优凯瑞医药科技有限公司（以下简称“优凯瑞”）宣布，在河北燕达陆道培医院开展的CAR-NK临床研究项目取得重要突破，首例复发难治性急性髓系白血病（r/r AML）患者在输注CAR-NK细胞30天后骨髓形态报告显示完全缓解（CR）且残留为0%。

恒润达生

成立于2015年7月，位于上海张江，是一家基于CAR-T细胞肿瘤免疫治疗的生物高科技公司，该公司于2019年9月宣布完成2亿元人民币B+轮融资，将用于支持恒润达生三个CAR-T批件的注册临床试验顺利开展，助力国内自主研发CAR-T产品的产业化，以及针对实体瘤的新靶点CAR-T、TCR-T、CAR-NK和溶瘤病毒等创新管线产品的研发。目前尚未公开披露CAR-NK细胞药物。

传奇生物

传奇生物官网展示公司内部的嵌合抗原受体 (CAR) 自然杀伤 (NK) 细胞治疗平台，其中包括：

传奇生物提供公司内部 CAR-NK 细胞「装甲」上工程细胞因子 (LGkine) 的临床前安全性和有效性数据。

传奇生物开发了一个稳健的 NK 生产工艺，包括以下功能：稳健的扩增和 CAR 转导过程；高纯度高抗肿瘤活性 CAR-NK 产品的生产；优化超低温保存工艺，最大限度地减少解冻后活力和功能的损失。

百济神州

百济神州斥资 4500 万美元现金，以里程碑付款和特许权使用费的方式和美国Shoreline Biosciences 达成了独家全球战略合作，双方将利用百济神州的临床前研发和临床开发能力和Shoreline 的 iPSC NK 细胞技术，开发并商业化一系列基于 NK 细胞疗法的产品组合，用于治疗各类恶性肿瘤。

英百瑞

2022年1月6日，英百瑞（杭州）生物医药有限公司（以下简称英百瑞）自主研发生产的CAR-NK细胞疗法，开展了一项针对局部晚期或转移性实体瘤的临床试验在上海同济大学附属东方医院及上海阿特蒙医院正式启动，并于同月成功入组首例受试者。

景达生物

2022年1月18日，景达生物医药科技有限公司与北京五加和基因科技有限公司签署战略合作协议，宣布在NK/CAR-NK细胞基因药物研发方面展开深度战略合作。

河络新图

河络新图在iPSC领域以多年创新的细胞定向分化技术储备及解决核心壁垒问题的能力为支点，倾力打造2个创新平台，其中包括通用型细胞治疗平台：该平台结合iPSC定向分化的NK细胞和基因编辑开发iNK细胞治疗技术（CAR-iNK），研发管线将覆盖血液和淋巴系统肿瘤、实体肿瘤和神经系统相关疾病。

小结

随着CAR-NK细胞疗法逐渐被研究、开发，有些业内人士认为，未来CAR-NK细胞疗法有可能超越CAR-T细胞疗法，更好地治疗血液瘤和实体瘤。此外，NK细胞降低了同种异体反应的风险，同种异体CAR-NK疗法可作为一种新型“现货型”细胞疗法。期待更多的CAR-NK早日迈入临床，攻克癌症。

参考资料：

1.https://ir.nkartatx.com/news-releases/news-release-details/nkarta-announces-positive-preliminary-dose-finding-data-two-lead

2.https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=nk&cntry=&state=&city=&dist=