胰岛素和 FGF1 都使用独立的途径调节血糖水平：索尔克研究所

新的分子途径控制血糖，规避胰岛素抵抗。

100 年前胰岛素的发现为数百万糖尿病患者打开了一扇通往生命和希望的大门。从那时起，胰腺中产生的胰岛素一直被认为是治疗以高血糖（葡萄糖）为特征的疾病（如糖尿病）的主要手段。现在，Salk 的科学家们发现了第二种分子，它是在脂肪组织中产生的，它和胰岛素一样，也能有效且迅速地调节血糖。他们的发现可能会导致开发治疗糖尿病的新疗法，并为新陈代谢研究的新途径奠定基础。

该研究于 2022 年 1 月 4 日发表在《细胞代谢》上，表明一种名为 FGF1 的激素通过抑制脂肪分解（脂肪分解）来调节血糖。与胰岛素一样，FGF1 通过抑制脂肪分解来控制血糖，但这两种激素的作用方式不同。重要的是，这种差异可以使 FGF1 能够安全并成功地降低患有胰岛素抵抗的人的血糖。

“找到第二种抑制脂肪分解和降低葡萄糖的激素是一项科学突破，”共同资深作者和分子与发育生物学三月角钱主席罗纳德埃文斯教授说。“我们已经确定了调节脂肪分解的新参与者，这将帮助我们了解体内能量储存的管理方式。”

当我们进食时，富含能量的脂肪和葡萄糖会进入血液。胰岛素通常将这些营养物质运送到肌肉和脂肪组织中的细胞，在那里它们要么立即使用，要么储存起来以备后用。在有胰岛素抵抗的人中，葡萄糖不能有效地从血液中去除，更高的脂肪分解会增加脂肪酸水平。这些额外的脂肪酸会加速肝脏产生葡萄糖，使已经很高的葡萄糖水平更加复杂。此外，脂肪酸在器官中积累，加剧了胰岛素抵抗——糖尿病和肥胖症的特征。

Salk 研究人员调节血糖水平

左起：Emma Tilley、Kyeongkyu Kim、Ruth T. Yu、Gencer Sancar、Ronald M Evans、Annette R. Atkins 和 Michael Downes。学分：索尔克研究所

此前，该实验室表明，注射 FGF1 可显着降低小鼠的血糖，而慢性 FGF1 治疗可缓解胰岛素抵抗。但它是如何工作的仍然是个谜。

在目前的工作中，该团队调查了这些现象背后的机制以及它们之间的联系。首先，他们表明 FGF1 抑制脂肪分解，就像胰岛素一样。然后他们证明 FGF1 调节肝脏中葡萄糖的产生，就像胰岛素一样。这些相似之处使该小组想知道 FGF1 和胰岛素是否使用相同的信号（通讯）途径来调节血糖。

众所周知，胰岛素通过 PDE3B 抑制脂肪分解，PDE3B 是一种启动信号通路的酶，因此该团队测试了一系列类似的酶，其中 PDE3B 位居榜首。他们惊讶地发现 FGF1 使用不同的途径——PDE4。

“这种机制基本上是第二个循环，具有并行路径的所有优点。在胰岛素抵抗中，胰岛素信号传导受损。然而，使用不同的信号级联，如果一个不工作，另一个可以。这样你仍然可以控制脂肪分解和血糖调节，”第一作者、埃文斯实验室的博士后研究员 Gencer Sancar 说。

发现 PDE4 通路为药物发现和以高血糖（高血糖）和胰岛素抵抗为重点的基础研究开辟了新的机遇。科学家们渴望研究修饰 FGF1 以提高 PDE4 活性的可能性。另一种途径是在 PDE4 被激活之前针对信号通路中的多个点。

“FGF1在胰岛素抵抗糖尿病小鼠中诱导持续降低血糖的独特能力是糖尿病患者有希望的治疗途径。我们希望了解这一途径将为糖尿病患者带来更好的治疗，”共同资深作者、埃文斯实验室的高级科学家迈克尔·唐斯说。“现在我们有了一条新途径，我们可以弄清楚它在体内能量稳态中的作用以及如何操纵它。”

参考文献：Gencer Sancar、Sihao Liu、Emanuel Gasser、Jacqueline G. Alvarez、Christopher Moutos、Kyeongkyu Kim、Tim van Zutphen、Yuhao Wang、Timothy F. Huddy、Brittany Ross、Yang Dai 的“FGF1 和胰岛素通过收敛途径控制脂肪分解” , David Zepeda, Brett Collins, Emma Tilley, Matthew J. Kolar, Ruth T. Yu, Annette R. Atkins, Theo H. van Dijk, Alan Saghatelian, Johan W. Jonker, Michael Downes 和 Ronald M. Evans，2022 年 1 月 4 日，细胞代谢。

DOI: 10.1016/j.cmet.2021.12.004

其他作者包括 Sihao Liu、Emanuel Gasser、Jacqueline G. Alvarez、Christopher Moutos、Kyeongkyu Kim、Yuhao Wang、Timothy F. Huddy、Brittany Ross、Yang Dai、David Zepeda、Brett Collins、Emma Tilley、Matthew J. Kolar、Ruth T . Yu、Annette R. Atkins 和 Salk 的 Alan Saghatelian；荷兰格罗宁根大学的 Tim van Zutphen、Theo H. van Dijk 和 Johan W. Jonker。

该研究得到了美国国立卫生研究院、诺米斯基金会、一角钱游行、德意志研究基金会 (DFG)、荷兰科学研究组织、欧洲糖尿病研究基金会和瑞士国家科学基金会的支持。