NIGE 的科学家们发现了基因开关的缺失如何导致胚胎发育过程中的畸形。

胚胎发育遵循微妙的阶段：为了一切顺利，许多基因必须根据非常细致的计划和节奏来协调它们的活动。这种精确机制有时会失败，导致或多或少的禁用畸形。瑞士日内瓦大学 (UNIGE) 的一个研究小组通过研究 Pitx1 基因（参与下肢构建的基因之一）发现了该基因激活过程中的一个小干扰是如何产生的马蹄足，一种常见的足部畸形。事实上，即使是一个功能齐全的基因，如果没有它的一个遗传开关，也无法正常发挥作用。这些短DNA序列为 DNA 转录成RNA提供了信号，并且对于这种机制是必不可少的。而当这些开关中只有一个缺失时，基因活跃的细胞比例就会减少，从而阻碍下肢的正常构建。这些结果可以在《自然通讯》杂志上阅读，突出了迄今为止遗传开关在发育障碍中的作用被大大低估了。

在胚胎发育过程中，必须精确激活或抑制数百个基因才能使器官正常构建。这种对活性的控制是由短 DNA 序列指导的，这些短 DNA 序列通过结合细胞核中的某些蛋白质，充当真正的 ON/OFF 开关。“当开关打开时，它会启动基因转录成 RNA，然后将 RNA 翻译成蛋白质，然后可以执行特定任务，”遗传与发育医学系教授 Guillaume Andrey 解释说。领导这项研究的UNIGE医学院。“没有这个，基因将不断地打开或关闭，因此无法在正确的地点和正确的时间选择性地发挥作用。”

一般来说，每个基因都有几个开关来确保机制是稳健的。“但是，丢失其中一个开关会产生后果吗？这就是我们想在这里测试的，将 Pitx1 基因作为模型，它在下肢构建中的作用是众所周知的，”Guillaume Andrey 实验室的博士后研究员和共同第一作者 Raquel Rouco 说。这项研究。

导致马蹄足的细胞活化减少

为此，科学家们使用基因工程工具 CRISPR-CAS 9 修改了小鼠干细胞，这使得添加或删除基因组的特定元素成为可能。“在这里，我们移除了 Pitx1 的一个开关，称为 Pen，并添加了一个荧光标记，使我们能够可视化基因激活，”研究团队的博士生和共同第一作者 Olimpia Bompadre 解释说。“然后将这些修饰细胞与小鼠胚胎细胞聚集在一起，供我们研究它们的早期发育阶段。”

通常，未来腿中大约 90% 的细胞会激活 Pitx1 基因，而 10% 的细胞不会。“然而，当我们移除 Pen 开关时，我们发现未激活 Pitx1 的细胞比例从 10% 上升到 20%，这足以改变肌肉骨骼系统的结构并诱发马蹄足，”Guillaume Andrey 解释说. 事实上，不活跃细胞的比例增加，特别是在下肢的未成熟细胞和不规则结缔组织中，这是构建肌肉骨骼系统所必需的组织。

许多基因中的相同机制

除了 Pitx1 基因和马蹄足外，UNIGE 的科学家们还发现了一个普遍原理，其机制可以在大量基因中找到。因此，有缺陷的遗传开关可能是许多畸形或发育疾病的起源。而且，基因并不控制体内单个器官的发育，而是通常参与多种器官的构建。“非致命的畸形，例如马蹄足，可能是身体其他部位疾病的指标，虽然不是立即可见，但可能更危险。如果我们能够准确地解释每个突变的作用，我们不仅可以读取基因组中的信息以找到畸形的根本原因，还可以预测其他器官的影响，这些影响会悄悄地发展，

参考： Raquel Rouco、Olimpia Bompadre、Antonella Rauseo、Olivier Fazio、Rodrigue Peraldi、Fabrizio Thorel 和 Guillaume Andrey 撰写的“ Pitx1调节景观 1 激活中的细胞特异性改变1 激活导致 2”，2021 年 12 月 13 日，自然沟通。
DOI: 10.1038/s41467-021-27492-1