具有典型染色体数目的神经祖细胞在培养中显示出显着的向外迁移（上）。左下角的细胞是未经处理的 21 三体细胞。右下角是用抗衰老药物处理的细胞，它们恢复了迁移。图片由阿拉纳唐氏综合症中心/Tsai 实验室提供

额外的染色体改变了神经祖细胞的染色体构象和DNA可及性；研究将衰老确定为未来治疗的潜在可靶向机制。

一项新的研究表明，在唐氏综合症中，第 21 号染色体的第三个拷贝会导致大脑发育中的关键细胞类型中整个基因组的 3D 结构发生重组。由此产生的基因转录和细胞功能破坏与细胞衰老或衰老中所见非常相似，以至于领导该研究的科学家发现他们可以使用抗衰老药物在细胞培养物中纠正它们。

因此，发表在Cell Stem Cell上的这项研究将衰老确定为未来治疗唐氏综合症的潜在可靶向机制，Hiruy Meharena 说，他是麻省理工学院阿拉纳唐氏综合症中心的高级阿拉纳研究员，现在是该大学的助理教授。加州大学圣地亚哥分校。

“存在与基因剂量反应无关的细胞类型特异性全基因组破坏，”Meharena 说。“这与在衰老中观察到的现象非常相似。这表明，由 21 号染色体的第三个拷贝诱导的发育中大脑过度衰老可能是唐氏综合症中神经发育异常的关键原因。”

Li-Huei Tsai 和 Hiruy Meharena 在这张 2019 年的照片中咨询了研究期间产生的图像。学分：大卫奥伦斯坦/皮考尔研究所

该研究的资深作者 Li-Huei Tsai 表示，该研究发现，在大脑中发育成主要细胞（包括神经元）的神经祖细胞 (NPC) 具有衰老特征是显着而新颖的，但该团队为阐明这一点所做的大量工作证实了这一点。细胞核内异常染色体数量或非整倍性影响的潜在机制。

“这项研究说明了就神经系统疾病的潜在机制提出基本问题的重要性，”麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所主任、Alana 中心主任、皮考尔神经科学教授蔡说。“我们开始这项工作并没有期望将衰老视为唐氏综合症的翻译相关特征，但数据来自询问额外染色体的存在如何影响发育过程中细胞所有染色体的结构。”

全基因组变化

Meharena 和合著者花了数年时间测量人类细胞培养物之间的区别，这些区别仅在于它们是否具有 21 号染色体的第三个拷贝。来自志愿者的干细胞被培养成 NPC。在干细胞和 NPC 中，研究小组检查了 3D 染色体结构、DNA 结构和相互作用的几个指标、基因可及性和转录以及基因表达。他们还研究了基因表达差异对这些发育细胞重要功能的影响，例如它们在 3D 脑组织培养物中的增殖和迁移情况。干细胞并没有特别不同，但 NPC 受到第 21 号染色体第三拷贝的显着影响。

总体而言，在 NPC 中出现的画面是，第三个副本的存在导致所有其他染色体向内挤压，这与拥挤的电梯中的人们在再挤进一个人时必须缩小站距一样。染色体内向”，在研究中精心量化，每条染色体内的遗传相互作用更多，而它们之间的相互作用更少。细胞核内 DNA 构象的这些变化和差异导致基因转录和表达方式的变化，从而导致影响大脑发育的细胞功能的重要差异。

被视为衰老

Meharena 说，在这些数据出现的最初几年，基因组变化的全部意义并不明显，但随后他阅读了一篇论文，该论文显示了衰老细胞中非常相似的基因组重排和转录改变。

在确认唐氏综合症细胞确实具有如此相似的转录差异特征后，研究小组决定测试抗衰老药物是否可以消除这种影响。他们测试了两种组合：达沙替尼和槲皮素。这些药物不仅改善了基因的可及性和转录，还改善了细胞的迁移和增殖。

也就是说，这些药物具有非常显着的副作用——达沙替尼仅在其他治疗方法不够完善时才用于癌症患者——因此它们不适合尝试干预唐氏综合症患者的大脑发育，Meharena 说。相反，该研究的结果可能是激发人们寻找具有抗衰老作用且更安全的药物。

衰老是细胞的应激反应。同时，已故麻省理工学院生物学教授 Angelika Amon 与 Tsai 共同领导 Alana 中心的多年研究表明，非整倍体对细胞来说是相当大的压力来源。因此，新发现提出的一个问题是，唐氏综合症 NPC 的衰老样特征是否确实是非整倍体诱导的压力的结果，如果是，那么压力究竟是什么。

该发现的另一个含义是脑细胞过度衰老可能如何影响唐氏综合症患者的晚年生活。唐氏综合症人群中阿尔茨海默病的风险比一般人群要高得多。这在很大程度上被认为是因为关键的阿尔茨海默病风险基因 APP 位于 21 号染色体上，但新发现的衰老倾向也可能加速阿尔茨海默病的发展。

参考：“唐氏综合症诱导的衰老破坏了神经祖细胞的核结构”，作者：Hiruy S. Meharena、Asaf Marco、Vishnu Dileep、Elana R. Lockshin、Grace Y. Akatsu、James Mullahoo、L. Ashley Watson、Tak Ko， Lindsey N. Guerin、Fatema Abdurrob、Shruthi Rengarajan、Malvina Papanastasiou、Jacob D. Jaffe 和 Li-Huei Tsai，2022 年 1 月 6 日，细胞干细胞。
DOI: 10.1016/j.stem.2021.12.002

除了 Meharena 和 Tsai，该论文的其他作者还有 Asaf Marco、Vishnu Dileep、Elana Lockshin、Grace Akatsu、James Mullahoo、Ashley Watson、Tak Ko、Lindsey Guerin、Fatema Abdurrob、Shruti Rengarajan、Malvina Papanastasiou 和 Jacob Jaffe。

Alana 基金会、LuMind 基金会、Burroughs Wellcome 基金、UNCF-Merck 和美国国立卫生研究院资助了这项研究。