此前，CCTV10的《科技之光》栏目提到，“提高免疫细胞活性能抵御流感”。冬去春来，人们脱下厚厚的棉衣，享受明媚的春天，但换季的时候容易爆发流感，那么如何预防非常的重要。科学家研究发现，那些每年感冒3-4次的人，是因为体内自然杀伤细胞（NK细胞）活性低下所致。

年龄、生活节奏被打乱、精神压力等等因素都会影响免疫细胞的活性。保持乐观心态、适当运动、培养良好的生活节奏等，让机体恢复健康状态可以维持和增加机体内免疫细胞的数量和质量，提高人体的免疫功能，延缓衰老、预防癌症。

近年来，越来越多的研究显示，NK细胞对人体抵御病毒感染的重要性，其中包括流感病毒，以及人们当今耳熟能详的新冠病毒等。

今天我们以这几年人们颇为熟悉的新冠病毒感染为例，来揭示免疫细胞与病毒的博弈，以及在现代医学发展中，未来又将如何利用免疫细胞来作为抗病毒的武器。

病毒破坏免疫反应，降低NK细胞活性

以新冠病毒感染为例，最新研究发现[1]，新冠病毒巧妙地破坏了患者的免疫反应，破坏了NK细胞的细胞溶解抗病毒作用，同时激活了受感染的巨噬细胞和其他免疫细胞，引起“细胞因子风暴”，导致患者出现持续炎症反应，甚至出现危及生命的症状。

值得注意的是，耗尽的NK细胞无法通过细胞溶解发挥抗病毒作用。因此，考虑将具有适当细胞溶解潜力和最低细胞因子释放能力的NK或CAR-NK细胞过继转移到严重的新冠患者，以期发挥有效的治疗作用。

NK细胞是人体免疫力的第一道防线，无需任何媒介便可非特异性直接杀伤被感染的细胞，阻止更多的病毒复制产生，阻止病毒感染。NK细胞可通过以下几种机制杀伤靶细胞：

①通过穿孔素和颗粒酶或死亡受体的细胞毒性脱颗粒直接裂解靶细胞；

②产生炎症细胞因子，例如IFN-γ和TNF-α，从而间接消除靶细胞；

③表达CD16，发挥抗体依赖性细胞毒性；

④通过与其他免疫细胞（如单核细胞）相互作用，诱导IFN-γ产生并增强细胞毒性。

一般来说，冠状病毒的主要病理症状表现为炎症反应增强，导致严重肺炎、肺水肿、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或多器官功能障碍，甚至导致死亡。研究发现在严重的新冠病例中，不良的治疗结果主要与细胞因子风暴相关，这与巨噬细胞被过度活化，加速肺损伤息息相关。

新冠病毒对免疫反应的调节

面对这种情况，NK细胞可以起到消除病毒感染巨噬细胞，缓和细胞因子风暴的强度，同时降低病毒载量，控制感染。但因为新冠病毒会对机体免疫反应做出调节，以不同的方式抑制NK细胞的功能活性，以至于结果可能并不如人意。

临床上如何提高NK细胞活性以抵御病毒感染？

正常情况下，NK细胞可有效破坏受感染细胞，缓和细胞因子风暴，减轻患者症状，因此，对患者而言，尤其是症状严重的患者，重建患者的NK细胞或过继转移正常功能的NK细胞对于病毒感染患者来说可能是一种有效的治疗方法。

NK细胞介导的对感染的超活化巨噬细胞的细胞毒性作用

目前，共有三种基于NK细胞的疗法引起研究者兴趣：

①采用免疫刺激剂（如重组IL-2或IL-15）提高患者体内NK细胞活性；

②应用阻断NK细胞抑制受体的药物；

③治疗性过继NK细胞疗法。

这些方法在治疗不同的恶性肿瘤方面已显示出有希望的临床结果，但在治疗病毒感染方面的有效作用尚未在大规模临床试验中得到广泛评估。

在过去几年里，有众多研究者积极研发相关的NK细胞疗法来对抗新冠病毒感染。2020年，作为第一个获得FDA批准的COVID-19患者基于细胞的研究药物，Celularity推出了其现成的，来自胎盘CD34细胞的同种异体冷冻保存NK细胞，用于COVID-19的细胞治疗（临床试验I/II期， NCT04365101），旨在评估NK细胞输注对轻度非ICU 新冠患者的安全性。此外，在中国进行的一项临床试验（NCT04280224）和哥伦比亚进行的一项临床试验研究（NCT04344548）中均评估了NK细胞输注对新冠患者的有效性及安全性。

在一项I/II期研究（NCT04324996）中，研究人员基于NK细胞表达的ACE2可以作为病毒受体的想法，在新冠患者中应用了两种不同的CAR-NK细胞，一种是NKG2D-ACE2 CAR-NK细胞，可以靶向SARS-CoV-2病毒粒子和感染细胞，另一种是ACE2 CAR-NK细胞。一旦这些细胞感染了SARS-CoV-2病毒粒子，它们就可能充当诱饵细胞，捕获病毒，同时间接保护肺上皮细胞免受感染。

除此之外，也有研究者开展了输注外源性细胞因子以增强NK细胞功能和持久性的研究。在一项关于RV144 HIV-1疫苗诱导抗体的研究中，研究者认为，疫苗诱导的ADCC介导抗体通过与IL-15孵育的NK细胞对感染细胞产生更有效的细胞毒性。

小结与展望：

从研究结果来看，细胞因子风暴被认为是诸如新冠病毒感染严重患者死亡的主要原因。因此，任何能够在一定程度上缓解患者这些状况的治疗都可以挽救生命并有效，这一点都不容忽视。NK细胞具有阻止细胞因子风暴的功能，该策略很可能有效预防新冠病毒感染导致的疾病重症状况。在这方面，NK细胞疗法的不同策略将是一种可能使患者受益的选择。

多年来，提高NK细胞的数量和活性成为一大课题摆在学者面前。比如有一些学者开展了通过体外培养NK细胞并回输来提高其数量和活性的临床研究。相信今后会有更多的临床研究数据发布，为人们利用NK细胞来守护健康提供更多的科学依据。

参考文献：

[1] Ghasemzadeh M, Ghasemzadeh A, Hosseini E. Exhausted NK cells and cytokine storms in COVID-19: Whether NK cell therapy could be a therapeutic choice. Hum Immunol. 2022;83(1):86-98. doi:10.1016/j.humimm.2021.09.004