间充质干细胞(MSC)可谓全能冠军，在很多方面都是一把好手。因其具有很强的自我复制更新能力和多向分化潜能，在组织器官的再生修复方面，是一把好手；因其旁分泌效应及其与免疫细胞的相互作用，在免疫调节方面，是一把好手。今天我们就来重点介绍间充质干细胞免疫调节功能。

间充质干细胞具有双向调节免疫功能的作用，就是说，当你免疫力弱时，它能帮你增强免疫力；当你免疫力过强，它能帮你抑制免疫系统亢进过激。总之，它能平衡免疫系统，使之保持最佳状态。为此，它经常被用于治疗自身免疫性疾病，并起到很好的疗效。

百闻不如一试。近期，笔者的免疫系统老眼昏花，不分敌友，不停地攻击皮肤，出现了皮肤过敏。严重时，全身皮肤红肿，就像系统性红斑狼疮那样可怖。在将近两个月的时间里，抹药膏，吃西药，肌肉注射，喝中药，中医理疗，统统都不管用。首长获悉后，随即为笔者安排了一次细胞计数7×10^7个脐带间充质干细胞干预。此后，躁动不安的免疫系统终于安静下来，冥顽不化的皮肤过敏也终于不药而愈。间充质干细胞初试锋芒，让笔者亲历它免疫调节的威力。那么，它是如何进行免疫调节的呢？

1、对T细胞的调节

间充质干细胞可抑制T细胞分裂增殖。近年来被反复证明间充质干细胞可阻断T细胞周期，使T细胞停留在G0/G1期。目前研究发现，间充质干细胞对T细胞的调节主要机制包括：(1)旁分泌可溶性因子；(2)细胞间的直接接触；(3)诱导Treg的生成。

T细胞受到同种异体抗原、丝裂原和CD3以及CD28抗体刺激时，能迅速发生增殖反应，而间充质干细胞能抑制这一反应。研究证实，这一抑制效应主要是由可溶性因子介导的，如转化生长因子β（TGF-β）、肝细胞生长因子(HGF)和吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)等。其中，IDO被认为在间充质干细胞抑制T细胞增殖反应中起主要作用。干扰素γ(IFN-γ)刺激间充质干细胞分泌IDO，后者降解色氨酸导致犬尿氨酸生成，进而抑制细胞增殖，乃至介导T细胞凋亡。

在间充质干细胞与T细胞相互接触过程中，间充质干细胞主要通过程序性死亡因子1(PD-1)和程序性死亡因子配体1(PD-L1)相互作用抑制T细胞增殖。此外，研究发现，间充质干细胞表达B7-H1分子，与CD28相互作用后，阻断了T细胞的协同刺激通路，抑制了免疫反应。其他研究也得出了相似的结论，即间充质干细胞通过细胞接触抑制T细胞的增殖。间充质干细胞对T细胞的抑制作用还具有浓度依赖性，间充质干细胞︰T细胞的比率越高，对T细胞的抑制作用越强。还有研究显示，间充质干细胞︰T细胞的比率降到一定程度时，还能表现出一定的免疫刺激作用。

调节性T细胞(Treg)不同于Th1和Th2，是具有调节功能的成熟T细胞亚群，具有免疫抑制功能。间充质干细胞还能通过释放人类白细胞抗原G5(HLA-G5)、TGF-β1直接诱导Treg细胞增殖，从而抑制免疫炎症反应。

2、对B细胞的调节

间充质干细胞可降低B细胞的活化增殖及抗体分泌。B细胞可合成与分泌抗体，介导体液免疫应答，活化B细胞还具有抗原提呈功能，并能分泌多种细胞因子，参与免疫调节。间充质干细胞可以抑制B细胞的增殖、抗体的分泌以及影响B细胞的趋向性。间充质干细胞对B细胞的调节作用机制，主要是细胞之间的接触，以及分泌可溶性细胞因子。

间充质干细胞对B细胞的作用是通过细胞直接接触实现的，且PD-1/PDL-1途径是间充质干细胞对B细胞抑制的重要途径。有研究表明，当同种间充质干细胞与B细胞接触时，B细胞对丝裂原的刺激反应能完全被抑制，加入程序性细胞死亡分子(PD-1、PD-L1和PD-L2)的阻断抗体，则能部分恢复抗原刺激B细胞增殖的活力；无论是体内还是体外，间充质干细胞均能调节B细胞免疫球蛋白(Ig)的分泌。以1︰10（间充质干细胞︰B细胞）比率接触共培养导致IgG分泌增加，但当两种细胞未发生直接接触时，IgG的分泌却明显减少。此外，在间充质干细胞︰B细胞高比率（1︰1）接触培养情况下，间充质干细胞还能抑制其IgM、IgG和IgA的分泌，显著降低CXCR4、CXCR5和CXCR7的表达，从而抑制B细胞的趋化活性，减轻体液免疫反应。此外，有研究提示，T细胞在间充质干细胞对B细胞的免疫调节中起了重要作用，间充质干细胞抑制B细胞增殖和分化，需要T细胞与间充质干细胞间细胞接触的相互作用才能实现。

间充质干细胞调节B细胞功能，除了细胞接触的关键作用外，可溶性细胞因子也起到了不可忽视的作用。间充质干细胞分泌产生趋化因子CCL2，通过抑制转录激活蛋白3，并诱导产生双链复合蛋白5(PAX5)，实现对B细胞的免疫调节功能。间充质干细胞在IFN-γ的作用下，可抑制B细胞增殖和分化。有研究发现，单独培养的间充质干细胞上清液与B细胞不能发生反应，只有在两者共培养的情况下，间充质干细胞才能抑制B细胞的增殖，说明间充质干细胞可以分泌可溶性细胞因子作用于B细胞，这一点与T细胞类似，但前提是需要激活间充质干细胞。

3、对NK细胞的调节

间充质干细胞能够抑制NK细胞的增殖和毒性。其抑制作用是通过细胞直接接触和分泌可溶性因子发挥作用。NK细胞是固有免疫的重要效应细胞，具有细胞溶解毒性，参与机体对感染和癌症的防御。NK细胞通过分泌许多炎症因子，比如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IFN-γ来实现它们的效应功能。

NK细胞表面可以表达抑制性受体和活化性受体。通过抑制性受体传递的抑制信号可以避免NK细胞对“自己”的攻击。在不被NK细胞杀伤的情况下，间充质干细胞能干扰NK细胞的增殖、细胞因子的产生，某些情况下也可以影响NK细胞的毒性。间充质干细胞和NK细胞的相互作用是复杂的，且很大程度上取决于所处的微环境和NK细胞活化的状态。间充质干细胞能够抑制白细胞介素2(IL-2)、IL-15导致NK细胞的增殖和IFN-γ的生成，但无法抑制已经活化NK细胞的细胞毒性。相反，在NK细胞活化前接触间充质干细胞，间充质干细胞能干扰NK细胞介导的细胞毒性、细胞因子生成、细胞膜上活化受体的表达和颗粒酶B的释放。这种作用源于细胞间的直接接触和分泌的可溶性因子，如IDO、PGE2、TGF-β1、HLA-G5等。

4、对树突状细胞的调节

树突状细胞分布十分广泛，是目前所知的机体内功能最强的专职抗原提呈细胞(APC)。树突状细胞最重要的功能就是摄取、加工处理并提呈抗原，激发机体产生免疫应答。树突状细胞可激发初次免疫应答，可有效地刺激T细胞和B细胞的活化。正常情况下体内绝大多数树突状细胞是未成熟树突状细胞，它们表达低水平的主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类分子、在摄取抗原或受到某些刺激［主要是炎症信号，如脂多糖(LPS)、IL-1β、TNF-α］后，未成熟树突状细胞就开始分化成熟。成熟树突状细胞表达大量MHCⅡ类分子，并且共刺激分子和黏附分子表达水平也显著增加，而Fc受体和病原体受体表达下降，从而具备了激发免疫应答的能力。

间充质干细胞能够影响树突状细胞的募集、成熟和功能。就成熟树突状细胞的来源而言，体外实验证实间充质干细胞能够显著地减少单核细胞分化为树突状细胞，影响CD1a、CD40、CD80、CD86和HLA-DR的上调。间充质干细胞抑制树突状细胞表达CD83、HLA-DR和共刺激分子，由此形成不成熟的树突状细胞，导致其诱导T细胞活化的能力被强烈抑制。此外，间充质干细胞还能够影响与树突状细胞成熟有关的几种关键细胞因子的分泌。有研究观察到间充质干细胞能够抑制LPS活化的树突状细胞分泌TNF-α，从而影响了树突状细胞的成熟、迁移和活化T细胞的能力。间充质干细胞还抑制了树突状细胞分泌IL-12，IL-12的缺失诱导了T细胞的无能和耐受。总之，在间充质干细胞的暴露下，未成熟树突状细胞无法正常分化为成熟的树突状细胞，从而不能有效地活化初始T细胞和刺激T细胞增殖，这间接反映了间充质干细胞介导免疫抑制功能方面的机制。

5、对巨噬细胞的调节

间充质干细胞能影响巨噬细胞极化。间充质干细胞能调节巨噬细胞，诱导促炎型巨噬细胞M1型向抗炎型巨噬细胞M2型转化，以此加速损伤修复过程。近来的研究表明，间充质干细胞的重要功能之一，就是作为对抗过度炎性反应的“监护人”。巨噬细胞是先天免疫反应的主要效应细胞，间充质干细胞可以通过多种方式调控其功能状态。

首先，间充质干细胞能够通过相互作用增加巨噬细胞的吞噬能力。间充质干细胞通过与巨噬细胞相互作用，上调巨噬细胞中与吞噬功能相关分子的表达，如清道夫受体等，使巨噬细胞对病原体吞噬功能增强，减少入侵病原的数量。一方面，减轻了病原菌对病变部位的直接损害作用；另一方面，减少了病原菌成分对免疫细胞的刺激作用，从而减轻局部炎性损伤和全身的炎症反应。其次，在炎症微环境内，巨噬细胞产生的TNF-α和其他促炎因子，能刺激间充质干细胞分泌多功能抗炎蛋白肿瘤坏死因子α诱导蛋白(TSG-6)。再者，间充质干细胞对巨噬细胞免疫功能的调节，可以通过间充质干细胞分泌前列腺素E2(PGE2)介导。

6、对嗜中性粒细胞的调节

嗜中性粒细胞是加重组织炎症损害的效应细胞。研究表明，间充质干细胞可以通过IL-6依赖的途径减轻嗜中性粒细胞呼吸爆发（氧爆发），抑制其迁移，减少其引发的炎症反应。同时，间充质干细胞能够通过上调中性粒细胞抗凋亡因子MCL1的表达，并下调促凋亡因子 bax的表达，抑制嗜中性粒细胞凋亡，延长其寿命。另有研究发现，间充质干细胞可以通过诱导Th2细胞(CD4+CD45RO+T细胞)产生IL-17，增强中性粒细胞的吞噬功能，使中性粒细胞主要发挥对病原体的清除作用，而不是引发炎症放大效应。

以上我们介绍了间充质干细胞对6种免疫细胞的调节作用，表明间充质干细胞无论是对固有免疫系统，还是对适应性免疫系统，都具有优异的免疫调节能力。因此，间充质干细胞在治疗免疫性疾病方面，如移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性硬化症等，具有很大的潜力，目前在临床试验中取得了很好的疗效。希望间充质干细胞早日正式投入到临床上使用，帮助那些备受免疫性疾病折磨的广大患者。