本文挑选文章的基本原则：首次发现或证明了间充质干细胞（MSC）与免疫相关的具有一定代表性的重要研究。根据发表文章的时间先后顺序，给与逐一整理和解读。挑选这些文章，具有一定的代表性，但是并不意味着这些文章的实验内容的数据就是真实可靠，尚存在一些相互矛盾的地方，后续再给与分析和讲解。

MSC的免疫功能研究始于2002年。

2002年，2个团队分别发现了MSC有强大的免疫抑制能力。

2002年的1月份，美国Bartholomew教授团队报道了MSC抑制淋巴细胞的激活，抑制异体皮肤移植出现的排斥反应，但是体外实验MSC和T细胞共培养中，额外添加IL-2可以部分地逆转MSC的抑制作用。

同一年的5月份，意大利Di Nicola教授团队报道了自体MSC和异体MSC无差异性抑制各种抗原刺激导致的T淋巴细胞（包括CD4+T细胞和CD8+T细胞）的增殖，而且利用tanswell实验证明MSC抑制T细胞的增殖是不需要依赖细胞之间的相互接触，利用抗体中和HGF和TGF-β，则减弱MSC的抑制作用。

2003年，瑞典的Le Blanc教授团队发现MSC本身具有低免疫原性，即使异体或跨种属使用，均不会引起免疫排斥反应[3, 4]。该团队还发现MSC抑制了细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的细胞裂解作用，却不能抑制NK细胞的杀死作用；但是异体的CTL细胞和NK细胞不能杀伤MSC。

同年的美国波士顿儿童医院William T. Tse教授团队也同样证实MSC抑制T细胞的增殖是不需要依赖细胞之间的相互接触，同时也通过实验的方法证明MSC并不具有抗原提呈细胞（APC）的功能，MSC也不能诱导T细胞的凋亡，但是也证明IL-10、TGF-β、PGE2、IDO都不是MSC发挥免疫抑制功能的关键因子。

同年的英国FrancescoDazzi教授团队证明了MSC呈剂量依赖性地抑制幼稚T细胞和记忆性T细胞的增殖；MSC与T细胞共培养，MSC对T细胞的激活抑制是暂时性的；如果去除MSC，那么T细胞能再次对抗原刺激产生应答增殖。

2004年，Le Blanc教授团队在《Lancet》发表MSCs治疗儿童急性难治性的移植物抗宿主病（GVHD）的临床研究的文章。这是第一篇利用MSC的免疫抑制能力来发挥治疗作用的临床研究文章。这篇重磅文章拉开了MSC治疗免疫性疾病的序幕，不仅促进了MSC从基础研究快速进入临床应用研究，而且点燃了研究人员对MSC免疫调节功能的深入研究热情。

2005年，首次发现病人（再障）的骨髓MSC的免疫抑制功能出现病理性降低，从而开始认识到MSC也是和人体一样有生老病死（大自然的规律）。但不清楚疾病导致MSC的免疫抑制功能降低，还是先出现MSC的免疫抑制功能降低再出现疾病？随后发现多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和ITP等患者的骨髓MSC的免疫抑制能力也出现损伤，以及增殖速度减慢、分泌细胞因子减少等改变。

同年的4月份英国Francesco Dazzi教授团队发现MSC不仅可以抑制T细胞的激活，而且还能上调p27和下调周期蛋白D2来诱导激活的T细胞停滞于细胞周期G期，T细胞处于失能状态（不应答）。虽然MSC抑制了T细胞的激活，但是MSC却能促进T细胞的存活，使得T细胞处于静息状态。

同年的5月份我国科学家发现MSC和CD14+单核细胞共培养，能抑制单核细胞向树突状细胞（DC）分化，而且MSC通过下调DC细胞的共刺激分子和IL-12的分泌，来抑制成熟的DC细胞的抗原提呈功能。随后不同团队证明MSC通过可溶性物质（IL-6和M-CSF等）和通过细胞周期G1到G0的转化来抑制DC的成熟和抗原提呈功能。

同年的11月，意大利Alessandro Poggi教授团队证明MSC和NK细胞接触培养后，MSC能激活NK细胞，能促进被抗原激活的NK细胞分泌大量的TNF-α和IFN-γ，而IL-2激活的NK细胞则可以杀死MSC，但静息状态的NK细胞不能杀死MSC[16]。随后的2006年，两个不同的团队证明了MSC可以抑制NK细胞的激活增殖，但是反过来，激活的NK细胞对MSC有杀伤作用。

同年的12月，加拿大Jacques Galipeau教授团队通过小鼠实验证明MSC并不是完全的免疫逃逸，而是存在一定的抗原特性，MHC不匹配的异体MSC输入体内后，被机体清除的速度远远快于自体MSC。因此，有专家提出MSC并不具有免疫豁免特性，而只是其免疫原性比其他类型的同种异体细胞低很多。

2006年，意大利的Anna Corcione团队发现MSC抑制外周血B细胞的增殖，而且使B细胞处于细胞周期的G0/G1期，抑制B细胞分泌IgM、IgG、IgA抗体。但随后有团队发现MSC促进了B细胞增殖和IgG抗体的分泌。

2007年，法国Loïc Fouillard团队发现MSC表达抑制性分子HLA-G，而且HLA-G的表达不受MSC和T细胞相互作用的影响；阻断HLA-G的生物学活性，可以解除MSC对T细胞的抑制作用。同一年的法国另一团队发现MSC亦表达血红素氧合酶-1（HO-1），阻断HO-1的MSC失去了免疫抑制能力。

同一年的爱尔兰一团队发现小鼠骨髓MSC并不表达PD-1或者PD-L1/PD-L2、IDO，但是IFN-γ能刺激MSC表达PD-L1和IDO，从而增强MSC的免疫抑制功能。同年的德国一团队证明IFN-γ受体1缺乏的MSC，不表达IDO，IDO抑制剂不能诱导PBMC的增殖，而且MSC抑制HLA不匹配的PBMC的效果不受IFN-γ受体1的影响。

同一年的日本自治医科大学KatsutoshiOzaki教授团队发现NOS-/-小鼠来源的骨髓MSC的免疫抑制能力下降，不能显著地抑制T细胞的增殖；MSC和T细胞的相互作用，诱导MSC的iNOS表达，增加NO 的产生，从而抑制了CD4+T细胞和CD8+T细胞的增殖。2008年我国科学家进一步证明了敲除了iNOS的小鼠骨髓MSC，或者敲除了IFN-γ受体1的MSC，都失去了免疫抑制能力，不能有效治疗小鼠的GVHD。

还是这一年，美国和比利时的两个团队，分布在免疫功能健全的小鼠和猪的动物模型中发现异体骨髓MSC注射能诱导动物的免疫系统产生一定程度的针对异体细胞的IgG和IgM抗体。

2008年，我国、法国和意大利的科学家团队分别发现MSC在抑制T细胞激活增殖的同时，促进T细胞的一个亚群Treg细胞的增殖。美国麻省总医院huang教授团队的数据证明，单次注射MHC不匹配的脐带MSC并不能诱导产生免疫反应，但是当在炎症部位注射、在同一区域重复注射或注射前用IFN-γ刺激时，提高了MSC的免疫原性，即产生轻微的皮肤移植排斥反应。

2009年，美国的两个团队均发现MSC诱导巨噬细胞的极化，MSC分泌PGE2刺激巨噬细胞极化为分泌IL-10的抗炎表型。同年的德国团队利用动物实验，系统性阐述了自体MSC和异体MSC在不同免疫功能状态下的动物分布和存留时间；同时发现异体MSC能诱导机体产生免疫记忆，包括记忆性CD4+T和记忆性CD8+T细胞。

2011年，意大利的Giuseppe Remuzzi医生团队首次开展MSC应用于肾移植患者的临床研究，2例肾移植患者，经常规临床治疗后，静脉回输自体骨髓MSC（(1-2)x106/kg），患者体内的Treg细胞数量有所增加，记忆性CD8+T细胞的数量减少，虽然肾功能稳定，但是1例患者的肾活检也发现了局部的粒细胞浸润[39]。随后的2012年，我国福州总医院的团队在《JAMA》发表文章，首次通过随机对照临床试验来证实自体骨髓MSC在实体器官肾移植后发挥免疫抑制作用，起到免疫抑制剂的治疗效果。在移植后一年的随访时间内，MSC治疗组的肾移植患者发生更低的急性排斥反应和感染的风险，同时促进了更好的肾功能的恢复。基于MSC有免疫抑制和促进修复的功能，有望代替免疫抑制剂，不同的团队陆续开展MSC在肝和肾移植方面的临床应用研究。

2012年，Osiris公司宣布全球首个MSC的III期临床试验失败，即MSC治疗儿童GVHD的III期临床试验的结果和安慰剂组没有差异，给予MSC行业一个几乎致命的打击。当时的III期临床试验的数据并没有整理发表文章，但是2013年有篇文章专门点评这件事，分析失败原因和今后的发展方向。当然，Prochymal 失败的原因有很多，本小编也曾详细地分析过。虽然美国FDA没有批准Prochymal上市，但是Prochymal却在加拿大获得有条件上市。随后英国（2012年）和欧盟（2014年）的治疗指南推荐MSC作为治疗2-4级急性GVHD的三线治疗药物。

2013年，我国的大样本（172例）临床研究发现，类风湿性关节炎（RA）患者普遍存在Treg细胞减少，经过MSC治疗后，Treg细胞增加的患者，其RA相关的临床症状体征缓解非常明显，MSC的疗效得到较好地维持。这项临床研究的意义在于，Treg细胞的数量变化可以作为MSC治疗RA病情缓解的客观判断指标。

这一年，法国SITI实验室评估了骨髓MSC和脂肪MSC在GMP条件下，不同的培养体系对MSC的免疫调节功能特性的影响和差异。该团队的实验数据提示，胎牛血清和血小板裂解液均能很好地促进MSC增殖；血小板裂解液培养的脂肪MSC，具有很好的抑制T细胞激活的品质。但是该团队用于培养脂肪MSC（2%）和骨髓MSC（8%）的血小板裂解液浓度不一样，因此需要谨慎对待该团队的实验结论。

2015年，Mesoblast公司的骨髓MSC产品用于心衰竭的局部注射治疗，11%的患者体内检测到针对异体骨髓MSC的HLA-I类抗原的抗体，只有1名患者检测到骨髓MSC的HLA-II类抗原的抗体。

2016年7月份《Lancet》报道全球第二个基于免疫调节功能的干细胞药物（脂肪MSC）的III期临床试验的结果，即Cx601（脂肪MSC）治疗复杂肛周瘘克隆恩病的多中心随机对照III期试验（RCT），这项研究包括212名患者，107名患者接受了脂肪MSC治疗，105名患者接受了安慰剂治疗；接受脂肪MSC治疗的患者中有50%实现了联合缓解，而安慰剂组中的34%的患者在24周达到了联合缓解，MSC治疗的效果明显优于安慰剂组。