近年来，以干细胞疗法为代表的再生医学已经成为一种新的、有前途的治疗模式，适用于那些治疗选择有限或已经没有其他治疗选择的患者。目前，已经有多款干细胞产品获批上市，用于治疗移植物抗宿主病、退行性关节炎、克罗恩病引起的肛瘘等疾病。干细胞疗法从最初的理念构建到如今的临床应用，也经历了众多挑战。

全球获批上市的近20款干细胞产品

近日，发表于国际期刊《International Journal of Molecular Sciences》的最新综述[1]，详细介绍了干细胞疗法从想法诞生到真正临床实践的转换过程。此外，该综述还回顾、总结和讨论了目前已经注册的干细胞疗法临床试验现状。

干细胞是一类具有多分化潜能的细胞，由于其独特的增殖、分化和自我更新能力，具有重建和恢复体内每个组织/器官的潜力。

干细胞通过再生受损细胞来帮助器官恢复，从而提供改善身体发育的治疗效果。

干细胞促进组织再生的作用机制多种多样，包括分化为受损细胞发挥替代作用；抑制炎症级联反应；减少细胞凋亡，细胞募集，以及刺激血管生成等[1]。

干细胞凭借上述强大的作用机制，在多种疾病治疗中展示出巨大潜力，目前有的研究处于临床前研究阶段，有的处于临床研究阶段，有的已经实现临床应用。

临床前研究阶段的探索                                                                                                                 

在任何一款药物进行临床试验前，都必须首先进行体外和体内实验进行初步评估。在不同的体外和体内研究中，主要考量几个因素，包括细胞类型确定、细胞剂量规格、给药途径以及安全性和有效性等。

NO.1 最佳的干细胞来源

随着人们对应用干细胞疗法进行再生治疗的期望越来越高，各种类型和来源的干细胞也越来越多，干细胞疗法也从自体到同种异体再到诱导多能干细胞（iPSCs)的多样化。因此，应确定每种类型干细胞的优势和劣势，以实现其最大治疗效果。下面就以应用广泛的间充质干细胞（MSCs）为例进行介绍。

  MSCs主要来源于骨髓、脂肪及脐带胎盘等组织，可分化为多种成熟细胞和组织。MSCs最大的特点是其免疫抑制功能，通过分泌免疫抑制细胞因子和抑制程序性细胞死亡信号来阻止激活的T细胞的增殖。骨髓间充质干细胞（BM-MSCs ）是从骨髓中分离出来的，在自体和同种异体环境中都可以使用。

然而，从骨髓中分离细胞的过程不仅伴随着疼痛和感染的风险，而且收集效率也低于其他MSCs来源。

与BM-MSCs相比，脂肪间充质干细胞（AD-MSCs）不仅易于采集，而且采集效率是BM-MSCs的100到500倍，此外其细胞倍增时间也显著缩短。然而，其不足之处在于细胞因子的分泌量明显较低。

脐带间充质干细胞(UC-MSCs)近年来已经成为人们关注的焦点，与BM-MSCs和AD-MSCs等其他干细胞相比，脐带间充质干细胞不仅具有容易收集和更好的增殖分化能力的优势，还避免了伦理或捐赠者年龄问题[1]。

图为MSCs治疗骨关节炎示意图 图片来自文献[2]

NO.2 最佳的干细胞剂量

在进行临床试验之前，必须通过体内和体外研究，即临床前研究中确认一个安全且有效的干细胞剂量范围，才能在后续的临床试验进一步验证。人们也许会问，从有效性考虑，高剂量干细胞移植会有更好的效果吗？这是许多读者好奇的地方。

然而，事实并非如此，在心脏疾病的干细胞疗法临床前研究中[3]，研究人员已经发现了使用的细胞总数不同，会导致最终的疗效不同，但并非细胞数量越多就有更高疗效。总之，目前临床前研究中使用的细胞剂量的范围有很大的不同，“低”和“高剂量”的定义也不一致，因此未来还需要进一步探讨。

NO.3 最佳的干细胞注射方法

干细胞的注射方法根据所治疗的疾病不同而有所区别，干细胞给药方法主要分为局部给药和全身给药两种。局部给药包括通过各种操作的特定注射和直接器官内注射，如腹膜内注射、肌肉注射和心内注射。全身给药使用血管途径，如静脉和动脉内途径。

在肝病模型中，静脉注射被证明不仅适合于靶向肝脏，而且比其他给药途径显示出更好的肝脏再生效果。心内注射在心脏疾病模型中表现出更好的细胞滞留性；而皮下注射在皮肤病中表现出更好的治疗效果。因此，没有固定的最佳干细胞注射方法，在这些不同的疾病中，给药途径应该根据靶器官的不同而选择[1]。

临床研究阶段的探索                                                                                                                    

在完成了上述体内，体外研究后，干细胞产品的测试便进入了更为关键的临床试验阶段。通过四期的临床试验证实其安全性与有效性后，干细胞产品才有望实现上市应用。

目前，几乎所有已被批准的临床试验研究都已在https://www.clinicaltrials.gov/网站上注册。在该网站上检索干细胞相关的项目，截至目前，已经有超过9200余项干细胞疗法相关的临床试验登记在册。其中，约18%的研究正在进行)，42%的研究已经完成[1]。（下图为干细胞临床试验完成情况）

图片来自文献[1]

NO.1 干细胞疗法涉及的疾病类型

在上述众多的临床试验中，涉及的疾病类型也多种多样，涵盖人体各大系统。血液和淋巴系统疾病是受益于这一新方法的最常见的疾病，如贫血、骨髓疾病、白血病、血友病等。此外，使用干细胞治疗免疫系统疾病、肿瘤、心脏疾病以及与腺体和激素相关的疾病也进行了各种临床试验研究[1]。（下图为干细胞临床试验涉及的疾病类型）

图片来自文献[1]

NO.2 自体or异体干细胞？

目前，临床试验中使用的干细胞类型可分为两大类：自体干细胞和同种异体干细胞。在自体干细胞疗法中，干细胞是从患者自己的身体中收集的，然后在体外扩增/不扩增以及改造/不改造后再回输给患者。由于使用的细胞来自患者自身，因此不会产生免疫排斥等问题，使用限制相对较少。同种异体干细胞疗法，顾名思义，其细胞来自健康的捐赠者。目前，在临床试验中，异体干细胞的使用率稍微超过了自体干细胞[1]。(如下图，46.34% vs 44.51%)

图片来自文献[1]

小结

以干细胞为代表的再生医学为许多疾病的治疗提供了一条全新途径，干细胞治疗的潜力已经得到众多研究的证实。但是，要想真正实现其从实验室到临床应用的转化，还有很长的一段路要走，要完成各个不同阶段的安全性与有效性的评估。此外，干细胞长期扩增后的遗传不稳定性，干细胞迁移到身体不适当的区域以及免疫反应等挑战也有待进一步探讨。

为了解决上述问题，近年来研究人员深入挖掘干细胞衍生的无细胞成分，如外泌体等以及干细胞与各种生物材料相结合以提高其靶向性的研究也在广泛开展中，相信随着研究的不断深入，未来干细胞定能为治疗疾病作出巨大贡献！

参考文献：

[1] Mousaei Ghasroldasht M, Seok J, Park HS, Liakath Ali FB, Al-Hendy A. Stem Cell Therapy: From Idea to Clinical Practice. Int J Mol Sci. 2022;23(5):2850. Published 2022 Mar 5.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35269990/

[2] Kwon DG, Kim MK, Jeon YS, Nam YC, Park JS, Ryu DJ. State of the Art: The Immunomodulatory Role of MSCs for Osteoarthritis. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1618. Published 2022 Jan 30.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35163541/

[3] Golpanian S, Schulman IH, Ebert RF, et al. Concise Review: Review and Perspective of Cell Dosage and Routes of Administration From Preclinical and Clinical Studies of Stem Cell Therapy for Heart Disease. Stem Cells Transl Med. 2016;5(2):186-191.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26683870/