近日，中南大学湘雅医院宣布，其“利用人胚胎干细胞诱导分化的肝细胞治疗急性/慢加急性肝衰竭的安全性临床研究”项目的首例患者在3个月的随访期间病情稳定，初步表明干细胞治疗肝衰竭是安全有效的。

据了解，该患者是全球首例接受人胚胎干细胞诱导分化的肝细胞治疗的肝衰竭患者。该消息一出，引起了不小轰动，也引起人们对于干细胞疗法治疗肝衰竭的巨大兴趣。

今天，我们就通过《Stem Cell Research & Therapy》杂志上的一篇综述[1]，来了解干细胞治疗治疗肝衰竭的机制、临床试验状况以及有待解决的问题等，可以帮助读者们更好理解这一疗法。

众所周知，肝衰竭是由病毒，药物，肝毒性物质，酒精等因素诱发的一组临床综合征，是各种肝脏疾病的晚期阶段。目前，肝移植是肝衰竭最有效的疗法，但供肝缺乏、术后免疫排斥、费用昂贵等因素阻碍了其进一步开展和应用。

近年来，不同类型的干细胞正在逐步被用来治疗肝衰竭，其中最常使用的便是间充质干细胞（MSCs），相较其他类型的干细胞，其不涉及伦理学方面的问题，来源也更加广泛。此外，间充质干细胞外泌体作为一种新的肝脏再生的无细胞方法引起了许多研究人员的注意 [1]。

间充质干细胞治疗肝衰竭机制探索

目前，对于间充质干细胞及其外泌体治疗肝衰竭机制仍不完全清楚，但越来越多的证据表明，它们的免疫调节、分化和抗纤维化能力在肝脏修复中发挥着核心作用。

NO.1 直接分化效应

MSCs是一类具有多向分化潜能的细胞，MSCs 可以在体外特定环境下分化为肝细胞样细胞，然后进行输注。然而，当通过静脉直接将MSCs输注到体内时，只有少量细胞到达肝脏并发生分化，因此，未来仍需要就MSCs向肝细胞分化过程进行探讨以及挖掘其他可能机制[1]。

NO.2 抗炎特性

发生肝衰竭时，机体炎症反应处于失衡状态，促炎细胞因子的释放使得大量免疫细胞向炎症区域的募集，从而促进了肝细胞的坏死。因此，纠正失衡的炎症反应成为肝衰竭治疗的另一靶标。既往研究表明[2]，间充质干细胞通过释放营养因子和调节免疫系统的因子在治疗肝功能障碍中发挥治疗作用。

MSCs通过抑制T细胞和树突状细胞，导致相关B细胞的激活和生长减少；促进调节性T(Treg)细胞的形成，并防止了自然杀伤(NK)细胞的生长和毒性。此外，MSCs还可分泌大量转化生长因子-β(TGF-β)和白介素-10(IL-10)等抑炎因子，这些机制均有助于抑制炎症反应而促进肝脏修复[1]。

NO.3 抗纤维化及抗氧化效应

同样的，肝衰竭时肝脏微环境中成纤维细胞被广泛激活以及氧化应激系统失衡，目前已经有研究正在探讨MSCs能否通过抗纤维化及抗氧化效应发挥促进肝脏修复的作用。

图片来自文献[1]

间充质干细胞治疗肝衰竭研究进展

目前，在前期动物实验初步验证安全性及有效性的前提下，已经有多项临床试验正在开展中，在clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗肝衰竭的临床试验有31项。

其中最常使用的细胞类型为骨髓间充质干细胞和脐带间充质干细胞；在给药途径方面，虽然外周静脉注射是最常用的途径，但门静脉脉内给药植入速度更快，而且防止了肝外蓄积。

一项研究对24 名乙型肝炎病毒感染相关的慢加急性肝衰竭患者采用脐带间充质干细胞治疗（一共三次，每次间隔4周），另外19 名患者接受了生理盐水作为对照组。结果表明，输注间充质干细胞是安全的，提高了患者的存活率，同时降低了总胆红素和丙氨酸氨基转移酶水平，改善了肝功能，如改善血清白蛋白和凝血酶原活性等[3]。

图片来自文献[3]

此外，对于间充质干细胞外泌体，也已经有相关研究正在开展中。一项研究[4]利用肿瘤坏死因子-α（TNF-α）预处理的脐带间充质干细胞外泌体治疗急性肝衰竭小鼠模型，实验结果发现，脐带间充质干细胞外泌体具有显著的保肝特性，小鼠血清 ALT、AST 和促炎细胞因子水平明显降低。

小结与展望

肝衰竭，作为一种治疗困难且发病率不断上升的疾病，迫切需要寻找安全有效的治疗手段。干细胞疗法的引入无疑是肝衰竭治疗上的一大突破。过去一段时间里，干细胞治疗肝衰竭已经从理论层面走向动物实验，再到如今的临床研究，初步结果表明其是安全有效的。

然而，也仍有一些问题有待探讨，如探讨干细胞发挥作用的机制以便进行更精细化的产品研发；如干细胞与其他疗法或生物材料结合以提高疗效；如预处理或者基因编辑以提高干细胞活力与功能等。相信未来随着研究的深入以及上述问题的一步步解决，干细胞有望为肝衰竭患者带来新希望！

参考文献：

[1] Shokravi S, Borisov V, Zaman BA, et al. Mesenchymal stromal cells (MSCs) and their exosome in acute liver failure (ALF): a comprehensive review. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):192. Published 2022 May 8.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35527304/

[2] Weiss ARR, Dahlke MH. Immunomodulation by Mesenchymal Stem Cells (MSCs): Mechanisms of Action of Living, Apoptotic, and Dead MSCs. Front Immunol. 2019;10:1191. Published 2019 Jun 4.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31214172/

[3] Shi M, Zhang Z, Xu R, et al. Human mesenchymal stem cell transfusion is safe and improves liver function in acute-on-chronic liver failure patients. Stem Cells Transl Med. 2012;1(10):725-731.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23197664/

[4] Zhang S, Jiang L, Hu H, et al. Pretreatment of exosomes derived from hUCMSCs with TNF-α