NK细胞是免疫系统的第一反应者，被视为对抗癌症的哨兵。然而，最新研究报导，患者由于癌症的微环境、常规治疗手段（手术、放化疗），导致体内NK细胞数量骤减，NK细胞功能障碍，是肿瘤复发转移的原因。研究还发现，NK细胞可清除术后、放化疗后残留肿瘤干细胞。因此，过继性NK细胞疗法是患者迅速补充体内NK细胞的治疗策略，有效抑制肿瘤复发转移。

NK细胞：对抗癌症的哨兵

自然杀伤 (NK) 细胞是淋巴细胞的一个小亚群，是先天免疫反应的一部分，是免疫监视和免疫调节的关键效应物。NK细胞是免疫系统的第一反应者，具有识别和裂解病毒感染、应激或癌细胞的内在能力，而无需事先致敏或抗原呈递。

NK细胞不像T细胞那样在靶细胞上寻找一种独特的抗原，而是识别恶性细胞的表达模式，这种广泛的认识使NK细胞能够优先杀死肿瘤细胞而不是健康组织。

NK 细胞是抗肿瘤反应的关键效应器

NK细胞是抗肿瘤反应的关键效应器，主要通过以下途径发挥抗肿瘤反应：

1）NK细胞是免疫系统的第一反应者，可以直接识别和裂解肿瘤细胞。

2) NK细胞表达CD16，该受体结合抗体并触发抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。这种反应有助于许多基于抗体的癌症治疗的功效。

3) NK细胞还分泌趋化因子和细胞因子来募集和协调其他免疫细胞(如T细胞和树突细胞(DC))在肿瘤微环境或感染部位的反应，并引发适应性免疫对更好的病毒或肿瘤控制的反应。

患者NK细胞活性大不如前

NK细胞是对抗癌症的哨兵，能第一时间查杀恶化细胞。但在患者体内，实际情况并非如此，我们都得知，肿瘤患者的免疫力往往都偏低下。在《Frontiers in Immunology》杂志上发表一篇NK综述，文章指出，在癌症患者体内，NK细胞功能已经被大大削弱；在癌症和癌症治疗期间发生的许多因素都会导致NK细胞功能障碍。

肿瘤微环境

肿瘤微环境：肿瘤微环境本身创造了一个充满NK细胞抑制机制的环境。受损的细胞代谢增加了炎症刺激、缺氧和局部免疫抑制细胞都可以促进NK细胞失活并削弱NK细胞毒性。此外，肿瘤环境中分泌的分子也会促进NK细胞下调、衰竭和凋亡。

手术切除

手术切除原发性肿瘤通常是癌症的一线治疗，虽然手术切除肿瘤具有立即明显的益处，然而，也存在着术后应激反应。在患有潜在恶性肿瘤的患者中，免疫系统已经受到损害。术后应激反应进一步削弱了NK细胞主导的免疫，打开了有助于免疫逃避、转移发展和加速残留肿瘤生长的免疫机会窗口。

放化疗

化疗和放疗也是常规的肿瘤干预措施。在第一轮化疗后，与基线人群相比，总淋巴细胞群显著减少。与观察到的化疗对淋巴细胞的影响一致，化学疗法和放射疗法可减少NK细胞数量并削弱NK细胞的细胞毒性和IFN-γ水平。

抑郁症

抑郁症在肿瘤患者中很常见，是肿瘤患者重要的合并症。有研究显示，癌症患者患抑郁症的几率高出五倍，癌症患者抑郁的平均患病率范围为8—24%。抑郁症也会影响NK细胞功能，压力源可以通过下丘脑-垂体-肾上腺轴激活糖皮质激素的产生，从而诱导NK细胞上的PD-1表达并削弱NK细胞的细胞毒性和细胞因子的释放。

癌症期间驱动 NK 细胞功能障碍的机制

研究表明，NK细胞活性与患者预后的改善息息相关。结直肠癌手术切除后的局部复发率与较低的NK细胞水平相关。在头颈部癌和咽癌研究中也发现NK细胞毒性降低与转移发生率之间的相关性。在胃肠道肉瘤中，NK细胞浸润与转移呈负相关。此外，存活率的提高与肾细胞癌患者肺转移灶中的NK浸润相关。

种种迹象表明，NK细胞在传统癌症治疗中发挥着重要作用，需要通过恢复NK细胞活性与数量以改善其在化疗/放疗以及手术后的疗效。

过继性NK细胞疗法

众所周知，肿瘤，尤其是实体瘤，在遗传程序和突变负荷方面存在细胞间的差异，导致了明显的肿瘤异质性。由于肿瘤异质性的存在，在手术、放化疗以及靶向治疗之后，往往存活着一些残留的肿瘤干细胞。肿瘤干细胞具备细胞分裂能力，是在常规治疗后肿瘤复发和转移的罪魁祸首！

最近的研究表明，同种异体和自体NK细胞在体外和体内天生就能够识别和杀死这些肿瘤干细胞。手术、放化疗后，通过活化的NK细胞回输的方式联用，可协同清除体内的肿瘤干细胞，有效降低患者的复发率。

放化疗后癌症干细胞的自然杀伤细胞靶向示意图

NK细胞启动了免疫反应的第一阶段，但缺乏强大NK细胞群的患者无法对恶性细胞进行强力杀伤，也是常规治疗手段（手术切除、放疗、化疗等）预后效果不佳的原因。作者在最后提出，在常规治疗之后，使用过继性NK细胞可重建NK细胞群，可实现后续效应群体的最佳活性和最大化治疗效果。

参考文献：

1.Leveraging natural killer cells for cancer immunotherapy.Immunotherapy.2017

2.Natural Killer Cells: The Linchpin for Successful Cancer Immunotherapy.Frontiers in Immunology.2021