目前，因为重症肢体缺血（critical limb ischemia CLI）所造成的严重社会经济和社会心理学影响（例如行动受限、截肢等），使其受到广泛关注。因此治疗并改善预后也已成为目前多国研究的重要方向。在此背景下，间充质干细胞逐渐走进了人们的视野。2020年，印度药品管理总局(DCGI)批准了同种异体间充质干细胞疗法Stempeucel上市，用于治疗伯格氏病(Buerger's Disease)和动脉粥样硬化性周围动脉疾病引起的重症下肢缺血(CLI)。

近日，发表于《Stem Cell Research & Therapy》上的文章针对间充质干细胞治疗危重症肢体缺血的多项临床研究进行综述，详细介绍了多种来源的间充质干细胞均能有效且安全的改善患肢临床症状，减轻患者痛苦，降低截肢率，提高患者生存质量。

间充质干细胞（MSC）被认为是治疗重症肢体缺血，实现血管生成最令人期待的细胞之一。多项研究发现间充质干细胞通过免疫调节、促进血管生成和生物活性因子旁分泌等作用来恢复组织功能和修复缺血组织。

   外周动脉病变与重症肢体缺血   

外周动脉病变（Peripheral arterial disease PAD）是由于组织缺血或缺氧所引起的慢性血管性疾病【1】，早期可导致下肢活动后易疲劳、疼痛，逐渐发展出现间歇性跛行、双侧下肢皮肤温度不对称、静息状态下肢疼痛，进一步发展后可出现皮肤淤血瘀斑、青紫、黑紫，足背动脉搏减弱甚至消失，最终出现破溃、坏死、坏疽。

外周动脉病变是老年人常见的一种动脉性疾病，发病机制为各种因素导致血管壁上形成脂质斑块，逐渐累积引起血管壁僵硬、管腔狭窄甚至闭塞，最终导致下肢血流减少、中断。与外周动脉病变相关的危险因素包括：年龄、吸烟、高血压、糖尿病、高胆固醇、高甘油三脂、高半胱氨酸血症、肥胖等。

目前外周动脉病变治疗方式主要包括：

• 1、药物治疗：包括扩张血管药、抗血小板聚集（例如：阿司匹林、氯吡格雷）、抗血液高凝（例如：华法林、依诺肝素钠、利伐沙班、达比加群等）、调节血脂异常（例如：阿托伐他汀钙、非诺贝特、依折麦布、阿昔莫司等）等对症治疗。

• 2、手术治疗：旁路手术（搭桥手术），即使用新的通路连接两端正常的血管，下肢组织可通过新的血流获得供氧。内膜剥脱术，通过外科手术切除血管壁上脂质斑块。腔内血管成形术及支架植入术、截肢术等。

终末期外周动脉病变称为重症肢体缺血（CLI）。据研究结果显示，十分之一的外周动脉病变（PAD）将发展成为重症肢体缺血（CLI），5%-10%有间歇性跛行的患者将在5年内发展成为重症肢体缺血【2】。

由于严重肢体缺血造成患者生活质量严重受损，死亡率和发病率显著增加，以及重大的社会经济和社会影响，美国食品和药物管理局（Te Food and Drug Administration (FDA)提出必须探索新的替代治疗方案【3】。

   不同组织来源间充质干细胞的生物学特性比较   

近年来，不同组织来源的间充质干细胞被广泛应用到重症肢体缺血的治疗研究当中。科学家们发现，来自骨髓、脂肪、脐带和胎盘的间充质干细胞各有优势。

间充质干细胞与缺血性疾病的病理生理机制：如图所示，间充质干细胞治疗可降低免疫细胞活性（MMP活性和促炎细胞因子释放）并恢复血管壁胶原平衡，表明间充质干细胞可用于治疗动脉粥样硬化，最终达到治疗组织缺血的作用【4】。

图片来源：Shirbaghaee, Z., Hassani, M., Heidari Keshel, S. et al. Emerging roles of mesenchymal stem cell therapy in patients with critical limb ischemia. Stem Cell Res Ther 13, 462 (2022). https://doi.org/10.1186/s13287-022-03148-9

图1：间充质干细胞（MSCs）的主要来源和MSCs治疗肢体缺血的潜在机制。

   不同来源间充质干细胞治疗CLI均取得良好结果   

临床研究发现，不同组织来源间充质干细胞治疗重症肢体缺血均取得临床疗效。

骨髓间充质干细胞治疗重症肢体缺血：针对同时患有外周动脉病变的糖尿病患者进行骨髓间充质干细胞治疗后进行比较，临床试验结果表明骨髓间充质干细胞移植（BM-MSC）相较于其他治疗能更好缓解肢端疼痛，治疗后行走疼痛更轻持续时间更短。此外，其他评价疗效的指标，例如ABI，TcO2和血管生成评分等均较前改善【5】。

脂肪间充质干细胞治疗重症肢体缺血：研究结果表明，与接受骨髓间充质干细胞的患者相比，使用脂肪源性间充质干细胞治疗的后肢缺血模型具有更高的血液循环恢复率和更好的肢体挽救率【6】。同时，另一项临床研究对患有Burger病和糖尿病患者缺血肢体进行自体脂肪源性间充质干细胞移植，评估其治疗的安全性和有效性，结果发现脂肪源性间充质干细胞移植治疗对于改善CLI患者的血流是可行且有效的【7】。

图片来自文献[9]

胎盘间充质干细胞治疗重症肢体缺血：为了评估肌肉注射胎盘来源间充质干细胞（P-MSCs）治疗重症肢体缺血的安全性和有效性，多国共同进行了一项临床3期对照平行试验（称为：PACE）【9】。该试验对象为246名动脉粥样硬化性重症肢体缺血患者，在移植6个月后，试验目标肢体的症状较前明显改善，包括血管造影评分升高、静息痛减少、溃疡愈合及无痛步行距离增加。

   间充质干细胞：提高CLI患者生活质量的新希望   

间充质干细胞（MSC）是目前能够实现治疗重症肢体缺血，建立血管生成的最令人期待的细胞。根据多国多项研究发现，间充质干细胞能够通过调节免疫、促进血管生成和分泌生物活性因子起到恢复组织功能和修复缺血组织的作用。同时研究发现，骨髓源性间充质干细胞移植、脂肪源性间充质干细胞移植、脐带源性间充质干细胞移植以及胎盘源性间充质干细胞移植均能有效且安全的改善患肢临床症状，减轻患者痛苦，降低截肢率，提高患者生存质量。

参考文献：

1. Mamidi MK, Pal R, Dey S, Abdullah BJ, Zakaria Z, Rao MS, et al. Cell therapy in critical limb ischemia: current developments and future progress. Cytotherapy. 2012;14:902–16.

2. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, Nehler MR, Harris KA, Fowkes FGR. Inter-Society Consensus for the management of peripheral arterial disease (TASC II). J Vasc Surg. 2007;45:S5–67.

3. Hassanshahi M, Khabbazi S, Peymanfar Y, Hassanshahi A, Hosseini-Khah Z, Su YW, et al. Critical limb ischemia: current and novel therapeutic strategies. J Cell Physiol. 2019;234(9):14445–59

4. Li F, Guo X, Chen SY. Function and therapeutic potential of mesenchymal stem cells in atherosclerosis. Front Cardiovasc Med. 2017;4:32.

5. Lu D, Chen B, Liang Z, Deng W, Jiang Y, Li S, et al. Comparison of bone marrow mesenchymal stem cells with bone marrow-derived mononuclear cells for treatment of diabetic critical limb ischemia and foot ulcer: a double-blind, randomized, controlled trial. Diabetes Res Clin Pract. 2011;92:26–36.

6. Kim YJ, Kim HK, Cho HK, Bae YC, Suh KT, Jung JS. Direct comparison of human mesenchymal stem cells derived from adipose tissues and bone marrow in mediating neovascularization in response to vascular ischemia. Cell Physiol Biochem. 2007;20:867–76.

7. Lee HC, An SG, Lee HW, Park JS, Cha KS, Hong TJ, et al. Safety and efect of adipose tissue-derived stem cell implantation in patients with critical limb ischemia: a pilot study—. Circ J. 2012;76:1750–60.

8. Fraczek C. In: Therapeutic outcomes of transplanting human umbilical cord mesenchymal stem cells in patients with critical limb ischemia. J Vasc Surg; 2016. p. 1–23.

9. Norgren L, Weiss N, Nikol S, Hinchlife RJ, Lantis JC, Patel MR, et al. PLXPAD cell treatment of critical limb ischaemia: rationale and design of the PACE trial. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2019;57:538–45.